A terapia anti-retroviral revolucionou a vida das pessoas que vivem com o HIV. Em muitos países, o expectativa de vida para alguém que vive com o vírus agora é quase o mesmo que alguém que não está infectado.

Mas a terapia anti-retroviral não é uma cura. Quando é interrompido, o vírus repercute dentro de algumas semanas em quase todos os indivíduos infectados - mesmo depois de muitos anos de terapia supressora.

Então, a pesquisa sobre o HIV continua buscando uma cura. O foco é entender onde e como o HIV persiste na terapia anti-retroviral. Essas percepções são então usadas para desenvolver terapias que, no final, nos permitirão curar a infecção pelo HIV - ou permitir que as pessoas que vivem com o HIV interrompam com segurança a terapia antirretroviral e mantenham o vírus sob controle.

Possibilidade teórica

Houve um aumento substancial na última década em nossa compreensão de onde e como o HIV persiste quando alguém está em terapia anti-retroviral. Agora está claro que a integração do genoma do HIV em células de longa duração é uma grande barreira para uma cura. Este estado é chamado latência do HIV.

O vírus também pode persistir na terapia anti-retroviral em outras formas. Em ambos os modelos de macaco do HIV e em indivíduos infectados pelo HIV em terapia anti-retroviral, o vírus foi encontrado em células auxiliares foliculares T, que são encontradas em um compartimento especializado no tecido linfóide. Estas células são encontradas em uma parte do linfonodo onde a penetração de células de defesa imunológicas, ou células T citotóxicas, é limitada.

Em alguns tecidos, os anti-retrovirais podem não penetrar bem. Isso também poderia contribuir para a persistência. Finalmente, há também alguma evidência que, pelo menos em alguns indivíduos e alguns locais, o vírus ainda pode estar se replicando em níveis muito baixos.

Até o momento, houve apenas um caso de cura para o HIV. Isso ocorreu no contexto do transplante de células-tronco hematopoiéticas para leucemia com células doadoras resistentes ao HIV. Esta não é claramente uma estratégia curativa viável para o HIV. Mas o que aprendemos é que a completa erradicação do HIV é teoricamente possível. Abordagens semelhantes foram tentadas, mas outras ainda não foram bem sucedidas. Todos os seis indivíduos que receberam um transplante semelhante morreram de infecção ou recaída de câncer nos meses 12 de transplante.

Outro caso relatórios confirmaram que o transplante de células estaminais hematopoiéticas, mesmo de um dador normal de células estaminais, pode reduzir drasticamente a frequência das células infectadas. Mas quando a terapia anti-retroviral foi posteriormente descontinuada, o vírus ainda se recuperou - embora tenha levado meses e não semanas.

Esses casos demonstram que, embora a redução da frequência de células infectadas de forma latente possa atrasar o tempo de recuperação viral, há necessidade de vigilância imunológica efetiva e contínua contra o HIV para manter o que quer que esteja sob controle.

Terapia de genes

utilização terapia de genes fazer uma célula resistente ao HIV ou literalmente removê-la da célula está agora sendo ativamente investigada. O alvo inicial da terapia genética foi o CCR5. Este mesmo gene está faltando em alguns indivíduos raros que são naturalmente resistentes ao HIV.

Houve ensaios clínicos seguros de terapia genética que eliminam o gene CCR5 e tornam outras células resistentes ao HIV. Mas muito trabalho ainda precisa ser feito para aumentar o número de células modificadas por genes.

Outros TRABALHO, ainda na fase de experimentos em tubo de ensaio, usa uma tesoura para direcionar o próprio vírus. Essa abordagem pode ser mais difícil do que segmentar o CCR5. Isso ocorre porque o vírus pode rapidamente sofrer mutação e alterar seu código genético para que a tesoura do gene não funcione mais.

Outras opções

Ao iniciar a terapia anti-retroviral muito cedo - dentro de dias a semanas de infecção - é possível reduzir substancialmente o número de células infectadas de forma latente. Isso também ajuda a preservar a função imunológica. Embora não seja uma opção para a maioria dos indivíduos infectados pelo HIV que são diagnosticados tarde demais, o diagnóstico e tratamento precoces podem ser uma estratégia eficaz para manter o controle imunológico em alguns pacientes.

Vários anos atrás, Investigadores franceses descreveram que o controle pós-tratamento foi possível em até 15% dos indivíduos tratados dentro de meses de infecção. Estes dados permanecem um pouco controversos, como em outras coortes o controle pós-tratamento é muito menos comum. Ainda não entendemos completamente quais fatores são importantes para o controle pós-tratamento, mas parece que a natureza do sistema imunológico é extremamente importante.

Curiosamente, o controle pós-tratamento pode diferir em diferentes grupos étnicos. UMA relatório recente da África sugere que o controle pós-tratamento poderia ocorrer em freqüências muito mais altas em populações africanas do que em caucasianos.

E a tratamento precoce de bebês pode potencialmente deslocar o vírus de se esconder em células T de vida longa para células T de vida curta. Compreender as diferenças em que o vírus persiste em crianças e adultos pode fornecer informações importantes sobre novas estratégias para encontrar uma cura para o HIV.

'Chocar e matar'

A ativação da expressão de proteínas do HIV em células infectadas de forma latente por drogas chamadas agentes de reversão de latência poderia levar à eliminação de células que expressam vírus através de morte celular mediada por vírus ou imunidade. Essa abordagem é geralmente chamada de “choque e morte”.

Um corpo substancial de pesquisa ajudou a identificar agentes de reversão de latência que agora foram testados em ensaios clínicos experimentais. Estes estudos demonstraram que, embora a expressão do HIV possa ser induzida em pacientes em terapia anti-retroviral supressora, isso não reduziu a freqüência de células infectadas. Em outras palavras, choque, mas não matar.

Estudos em andamento estão procurando formas de aumentar a morte dessas células estimular o sistema imunológicoPor exemplo, através de vacinas ou medicamentos que desencadeiam o suicídio das células infectadas.

Prevenção e reforço das respostas imunes

É provável que a pesquisa de cura se beneficie do investimento muito significativo em vacinas que foram desenvolvidas para proteger as pessoas de serem infectadas. Alguns deles também podem funcionar em uma cura. Estas vacinas estão agora sendo investigadas no contexto de ensaios clínicos em indivíduos infectados com antirretrovirais.

Houve avanços recentes espetaculares no tratamento de alguns cancros usando drogas que aumentam a resposta imune. Estes são chamados de bloqueadores do ponto de verificação imune.

Essas drogas revigoram as células T exauridas para que possam entrar em ação - contra as células cancerígenas e, da mesma forma, contra as células infectadas pelo HIV. Essas drogas estão agora em fase de testes clínicos em pacientes infectados pelo HIV em tratamento para diferentes tipos de câncer.

Outra maneira de impulsionar o sistema imunológico é desencadear uma resposta imune muito primitiva projetada para responder a infecções. Essas drogas são chamadas agonistas do receptor toll-like (TLR). Em macacos, os agonistas de TLR-7 estimulam células infectadas de forma latente e uma resposta imunitária eficaz. Isso leva a uma redução modesta nas células infectadas. Ensaios clínicos estão em andamento em indivíduos infectados pelo HIV com anti-retrovirais.

Outras intervenções são necessárias

Uma estratégia bem-sucedida provavelmente precisará de dois componentes: reduzir a quantidade de vírus que persiste no tratamento anti-retroviral e melhorar a vigilância imunológica a longo prazo para atingir qualquer vírus residual. Muito mais trabalho deve ser feito em uma cura do HIV em ambientes de baixa renda para entender melhor os efeitos de diferentes cepas do HIV, os efeitos da co-infecção e o impacto da genética do hospedeiro.

Lições de outros campos, particularmente oncologia, transplante e imunologia fundamental são todas relevantes para informar os próximos avanços necessários na pesquisa de cura. Finalmente, temos que garantir que qualquer intervenção que leve à cura seja econômica e amplamente disponível.

A implementação da terapia anti-retroviral combinada em meados dos 1990s ainda é considerada como uma das conquistas mais notáveis ​​da medicina moderna. A terapia antirretroviral ao longo da vida continua sendo a melhor opção para qualquer pessoa infectada pelo HIV. Encontrar uma cura para o HIV continua a ser um grande desafio científico, mas muitos acreditam que esteja dentro do campo de possibilidades e esperamos que desempenhe um papel importante em ver o fim do HIV.

Sobre os Autores

Sharon Lewin, Consultora Médica, Departamento de Doenças Infecciosas, Alfred Hospital & Diretor, O Instituto Peter Doherty para Infecção e Imunidade

Thomas Aagaard Rasmussen, pesquisador clínico, O Instituto Peter Doherty para Infecção e Imunidade

Este artigo foi originalmente publicado em A Conversação. Leia o artigo original.

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