Imagem por Gerd Altmann
Por gerações, os membros de uma família na Colômbia tiveram a doença de Alzheimer de início precoce. Como uma mulher resistiu a isso pode levar a terapias futuras, dizem os pesquisadores.
“As pessoas desta família numerosa A doença de Alzheimer como um relógio na idade 45-50 ”, diz Kenneth S. Kosik, professor de neurociência da Universidade da Califórnia, em Santa Barbara, e co-diretor do Instituto de Pesquisa em Neurociências.
A forma genética agressiva da doença passou de geração em geração, causando declínios cognitivos e físicos rápidos nos homens e nas mulheres dessa família.
Os pesquisadores que têm estudado essa família, desde seus cérebros até seus genes, até rastrearam a mutação genética específica dessa doença desde a época dos conquistadores espanhóis.
Durante seus estudos, os pesquisadores testemunharam o início previsível da doença quando os membros da família entraram na meia-idade. Às vezes acontece mais cedo, às vezes mais tarde, mas todos os caminhos sempre levam ao mesmo destino.
Mas uma mulher desafiou as probabilidades. Agora, no seu falecido 70, ela tem o gene mutante - e as placas da proteína amilóide que são a marca registrada da doença de Alzheimer -, mas ainda não exibiu sinais de comprometimento cognitivo associado à doença de Alzheimer.
"Quando você encontra um fugitivo, é extremamente interessante", diz Kosik, co-autor de um estudo que aparece em Nature Medicine. A mulher, e outras consideradas fora da faixa na tendência normal de neurodegeneração dessa família, podem apresentar indícios de uma nova abordagem para a terapia e até a prevenção da doença, diz ele.
'Foi fantástico'
O culpado nesta versão da doença de Alzheimer é uma mutação no gene da presenilina 1, chamado E280A, cujas cópias são encontradas em todos os membros desta família afetados pela doença. Está implicado na alta produção dessas placas amilóides pegajosas.
"Sabe-se que a mutação causa o aparecimento da doença com a idade 45, e é realmente flagrante quando você está no seu 50", diz Kosik. A mulher, no seu falecido 60s na época em que os pesquisadores conduziram o estudo, era positiva para a mutação, mas exibia poucos sintomas.
"Foi incrível", diz Kosik. No curso de sua análise, eles descobriram que a mulher também apresentava outra mutação em outro gene responsável por produzir lipoproteínas no sistema nervoso central, um gene chamado apolipoproteína E ou APOE.
Uma variante desse gene chamada variante de Christchurch é extremamente rara, mas sua presença no paciente indica um mecanismo de proteção. Os pesquisadores recorreram à extensa coleção de genomas do laboratório Kosik para procurar outros membros da família com essa mesma variante.
"Eles nos pediram especialmente para olhar para as pessoas que também eram discrepantes - que obtiveram isso muito tarde", diz Kosik. Eles encontraram alguns outros que tinham a variante. É importante ressaltar que, enquanto outros carregavam a mutação de Christchurch, todos carregavam uma cópia, herdada de um dos pais.
Resistência de um paciente
“O principal dessa descoberta é que esse paciente é homogêneo para a variante; veio da mãe e do pai ”, diz Kosik. Os estudos de laboratório dos pesquisadores mostraram que a variante do gene APOE pode atrasar o aparecimento da doença de Alzheimer ao se ligar a açúcares (chamados proteoglicanos de sulfato de heparina ou HSPG) e impedir a captação e inclusão de proteínas tau nos neurônios que, por fim, levam aos emaranhados. marca patológica da doença.
A tau é uma proteína estrutural comum no cérebro de pacientes com Alzheimer e outras doenças neurodegenerativas que se torna pegajoso e insolúvel.
Os pesquisadores precisam trabalhar mais para investigar a resistência desse paciente a uma doença que afeta sua família extensa de pessoas 6,000, mas esse desenvolvimento promissor pode apontar para uma abordagem e uma terapia para os estimados milhões de pessoas 44 no mundo que têm Alzheimer, um número que continua a subir.
"Esta descoberta sugere que modular artificialmente a ligação do APOE ao HSPG poderia ter benefícios potenciais para o tratamento da doença de Alzheimer, mesmo no contexto de altos níveis de patologia amilóide", diz o co-autor Joseph F. Arboleda-Velasquez.
Da parte de Kosik, ele e Arboleda-Vasquez (que anteriormente era aluno de Kosik em Harvard) continuam investigando outras ocorrências e desvios genéticos que podem contribuir para a resistência ao Alzheimer.
Sobre os autores
Co-autor principal Joseph F. Arboleda-Velasquez.. Kosik, co-autor do estudo que aparece em Nature Medicine. Co-autores adicionais são da Universidade de Antioquia, do Instituto Banner Alzheimer em Phoenix, Hospital Geral de Massachusetts e Massachusetts Eye and Ear.
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