O desenvolvimento recente mais empolgante na pesquisa em genética humana tem sido a capacidade de realizar estudos sistemáticos em grande escala sobre a variação genética em milhares de pessoas. Esses estudos de associação genômica ampla (GWASs) revolucionaram nossa compreensão de muitas doenças complexas diferentes.
Mas, apesar desses avanços, ainda somos capazes de explicar apenas uma pequena fração da herdabilidade de muitas condições de saúde. Em um estudo que meu laboratório tem acabado de publicar na Science, mostramos que os atributos de uma pessoa podem ser fortemente influenciados pela variação genética em uma parte inesperada do genoma que foi negligenciada em estudos anteriores.
Os fatores ambientais que desempenham um papel ao lado da genética na determinação dos atributos de uma pessoa também estão presentes no útero. Quando a prole está no útero, o que a mãe experimenta ambientalmente (incluindo dieta, estresse, fumo) tem o potencial de influenciar os atributos de uma criança quando ela se torna adulta. Esta "programação de desenvolvimento" é entendida como um grande contribuinte para a epidemia de obesidade vista hoje.
Um dos principais intervenientes neste processo é a epigenética. Epigenética são modificações que se situam fora do genoma e determinam quais bits de DNA se tornam mais ativos ou inativos. Uma dessas modificações envolve a marcação de DNA com compostos chamados grupos metil. Grupos metílicos determinam se os genes são expressos (ativados) ou não. Células do fígado e células renais são geneticamente idênticas, além de suas marcas epigenéticas. Foi proposto que, em resposta a um ambiente pobre no útero, o perfil epigenético da descendência irá mudar.
Em nosso estudo, comparamos a prole de camundongas prenhes quando recebemos uma dieta com baixo teor protéico (proteína 8%) e uma dieta normal (proteína 20%). Depois que eles foram desmamados, todos os filhos receberam uma dieta normal. Em seguida, analisamos a diferença na metilação do DNA da prole, comparando aqueles cujas mães tinham uma dieta com baixo teor de proteínas àquelas cujas mães tinham uma dieta normal.
Procurando no lugar errado
Inicialmente, não encontramos nada, então foi uma grande surpresa, mas depois analisamos os dados do DNA ribossômico (rDNA) e encontramos grandes diferenças epigenéticas. O DNA ribossômico é o material genético que forma os ribossomos - as máquinas de construção de proteínas dentro da célula.
Quando as células estão estressadas - por exemplo, quando os níveis de nutrientes são baixos - elas alteram a produção de proteínas como uma estratégia de sobrevivência. Nos ratos cujas mães foram alimentadas com uma dieta baixa em proteínas, descobrimos que eles tinham rDNA metilado. Isso diminuiu a expressão de seu rDNA e resultou em descendentes menores - tanto quanto 25% mais leve.
Esses efeitos epigenéticos ocorrem em uma janela crítica de desenvolvimento enquanto a prole está no útero, mas é um efeito permanente que permanece na idade adulta. Assim, a dieta pobre em proteínas da mãe durante a gestação provavelmente terá conseqüências mais severas no estado epigenético e no peso da prole do que a própria dieta da prole após o desmame.
Olhando para além dos marcadores epigenéticos, quando observamos a sequência genética básica do rDNA, encontramos uma surpresa ainda maior. Embora todos os camundongos no estudo tenham sido geneticamente idênticos, descobrimos que o rDNA entre os camundongos individuais não era geneticamente idêntico - e que, mesmo dentro de um camundongo individual, cópias diferentes de rDNA eram geneticamente distintas. Portanto, há uma enorme variação no rDNA, que também desempenha um papel importante na determinação dos atributos da prole.
Em qualquer genoma dado, existem muitas cópias de rDNA, e descobrimos que nem todas as cópias do rDNA estavam respondendo da mesma maneira epigeneticamente. Apenas um tipo de rDNA - a “variante A” - pareceu sofrer metilação e afetar o peso. Isso significa que a resposta epigenética de um determinado camundongo é determinada pela variação genética de seu rDNA - aqueles que possuem mais DNAr variante A são menores.
A herdabilidade (quanto o risco de uma doença é explicado por fatores genéticos) do diabetes tipo 2 foi estimada entre 25% e 80% em diferentes estudos. No entanto, apenas cerca de 20% da herdabilidade do diabetes tipo 2 foi explicado por estudos genômicos de pessoas com a doença.
O fato de que a variação genética do DNA ribossomal parece ter uma influência tão forte sugere que as GWASs em humanos poderiam estar perdendo uma parte fundamental do quebra-cabeça, já que até agora elas só olhavam para a parte de cópia única dos genomas das pessoas. A análise genética e epigenética do rDNA em humanos poderia fornecer informações muito importantes sobre uma variedade de doenças humanas.
Sobre o autor
Vardhman RakyanProfessor de epigenética, Queen Mary University of London
Este artigo foi originalmente publicado em A Conversação. Leia o artigo original.
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