Usando a tomografia crioeletrônica, os pesquisadores descobriram mecanismos moleculares subjacentes às mutações no olho que levam à cegueira.

A pesquisa revela, a nível molecular, os principais determinantes estruturais da arquitetura da membrana do segmento externo da haste altamente especializada (ROS) do olho, que é fundamental para a visão.

O estudo fornece uma compreensão dos mecanismos subjacentes às patologias de certas mutações genéticas. Essas mutações, encontradas em genes que codificam as proteínas estruturais-chave na membrana ROS, mostraram levar à cegueira.

“Nossas descobertas indicam que essas mutações gênicas podem impedir ou prevenir completamente a morfogênese do disco que, por sua vez, iria interromper a integridade estrutural das ROS, comprometer a viabilidade da retina e, por fim, levar à cegueira”, diz Krzysztof Palczewski, professor de oftalmologia da da Universidade da Califórnia, Irvine School of Medicine e autor correspondente do estudo em eLife.

Viabilidade da Retina

“Este estudo nos dá uma ideia de como a viabilidade do retina está comprometido por doenças, como retinite pigmentosa e doença de Stargardt, que afetam proteínas estruturais, incluindo a periferia de ABCA4. Armados com esses dados, podemos agora direcionar novas abordagens terapêuticas destinadas a tratar ou potencialmente curar a cegueira. ”

A ultraestrutura altamente ordenada de ROS foi descrita há mais de cinco anos, porém sua organização em nível molecular permaneceu mal compreendida, até agora. Utilizando tomografia crioeletrônica (cryo-ET) e um novo método de preparação de amostra, os pesquisadores foram capazes de obter imagens de resolução molecular de ROS.

“O Cryo-ET nos permitiu obter imagens de estruturas de disco de borda e avaliar quantitativamente os conectores entre os discos, revelando a paisagem molecular em ROS, incluindo conectores entre as membranas de disco ROS,” explicou Palczewski.

“Com essas informações, somos capazes de responder a questões em aberto sobre o empilhamento de disco fechado e a alta curvatura da membrana nas bordas do disco, que são características estruturais especializadas e essenciais do ROS.”

Pesquisas em andamento, incluindo estudos envolvendo humanos, são necessárias para testar essas novas descobertas. No entanto, as indicações preliminares são de que as novas abordagens terapêuticas provavelmente envolverão edição gene tecnologias, em vez de aumento de gene ou intervenções farmacológicas.

Pesquisadores adicionais da UC Irvine e do Instituto Max-Planck de Bioquímica contribuíram para o trabalho.

O apoio para a pesquisa veio do programa CIFAR Arquitetura Molecular da Vida, do National Institutes of Health e da organização Research to Prevent Blindness.

Fonte: UC Irvine