Os pesquisadores descobriram uma nova terapia de combinação de drogas direcionada que reduz de forma eficiente o crescimento do tumor no câncer de mama metastático.

Suas descobertas podem levar ao desenvolvimento de uma nova terapia direcionada de primeira linha para o tratamento do câncer de mama triplo negativo (TNBC), com a perspectiva de uma rápida transição para ensaios clínicos em humanos.

O câncer de mama é a principal causa de morte por câncer em mulheres em todo o mundo, sendo responsável por 1,700 mortes todos os dias. Embora a grande maioria dos cânceres de mama sejam tratáveis, o subtipo mais agressivo - TNBC - tem uma alta taxa de recorrência, um alto potencial de metástase e mostra resistência aos tratamentos convencionais, levando a um prognóstico ruim e resultados de sobrevida.

“Não há terapia direcionada para o TNBC. O tratamento quimioterápico pode até mesmo enriquecer esses tumores em células-tronco cancerosas e ser prejudicial ao paciente, como mostramos em um estudo anterior ”, diz Jean-Jacques Lebrun, cientista sênior do Programa de Pesquisa do Câncer do Instituto de Pesquisa do Centro de Saúde da Universidade McGill (RI-MUHC) e investigador principal do estudo. “Preencher essa enorme lacuna médica foi nossa motivação ao conduzir este estudo.”

Embora a maioria dos cânceres de mama tenha um dos três principais receptores que são como portas de entrada para tratamentos - estrogênio, progesterona e uma proteína chamada fator de crescimento epidérmico humano (HER2) - o TNBC não tem nenhum, daí o nome câncer de mama triplo negativo.

Usando tecnologias de ponta, como edição gene e abordagens moleculares de todo o genoma, a equipe identificou dois caminhos que eles poderiam ter como alvo em uma estratégia terapêutica.

Câncer de mama triplo-negativo agressivo e mortal

Na primeira parte do estudo, os pesquisadores identificaram cerca de 150 genes que podem induzir a formação de tumor (oncogenes) ou prevenir a formação de tumor (supressores de tumor).

Para conseguir isso, eles examinaram todo o genoma humano - todos os 20,000 genes - em um modelo pré-clínico de rato de TNBC. Usando a técnica de edição de genes CRISPR / Cas9, eles cortaram cada um dos genes individualmente e induziram sua perda de função - um processo denominado gene knock out. Muito poucos estudos usaram esses rastreios genéticos in vivo CRISPR na escala do genoma até agora.

A equipe então mostrou que no TNBC um via oncogênica (MTOR) é ativado enquanto uma via supressora de tumor (HIPPO) é inibida, o que poderia explicar porque esses tumores são tão agressivos e mortais.

Para estabelecer a relevância terapêutica de seus achados, a equipe deu um passo adiante na investigação.

“Ao interromper a função de todos os genes, um por um, encontramos duas vias principais que estão envolvidas na regulação do desenvolvimento do tumor”, diz Meiou Dai, pesquisador associado do Lebrun Lab no RI-MUHC e primeiro autor do o estudo, publicado em Natureza das Comunicações.

“Pensamos que se tomarmos um medicamento existente que pode bloquear a via oncogênica e adicionarmos um que possa promover a via supressora de tumor, poderíamos ter um efeito em termos de bloqueio da formação de câncer”.

Tumores encolhendo

Os pesquisadores analisaram as drogas existentes que poderiam ter como alvo essas vias e fizeram experimentos in vitro e in vivo. Como resultado, eles encontraram dois medicamentos eficientes: Torin1, um medicamento de segunda geração conhecido por bloquear a via MTOR, e verteporfina, um medicamento normalmente usado para um doença dos olhos da retina que pode imitar a via HIPPO.

Eles misturaram as duas drogas e usaram modelos matemáticos e uma abordagem farmacológica para definir se as duas drogas agiam de forma independente ou em sinergia.

“O que descobrimos foi além de nossas expectativas: as duas drogas agiram de maneira sinérgica e reduziram com eficiência o crescimento do tumor in vitro e in vivo, usando modelos de xenoenxerto de TNBC derivados de células e pacientes”, diz Lebrun, que também é um professor do departamento de medicina de McGill.

No estudo, os pesquisadores notaram que a verteporfina induzia a morte celular por apoptose - um mecanismo clássico de morte celular. Torin1, por outro lado, induziu a morte celular por meio de um mecanismo não apoptótico denominado macropinocitose, um processo endocítico também conhecido como "consumo de células", que permite que todos os nutrientes e fluidos fora da célula sejam incorporados à célula, eventualmente levando à implosão da célula e morte celular catastrófica.

"Macropinocitose é um mecanismo natural que as células cancerosas usam para sua própria vantagem, para crescer mais e mais rápido ”, explica Dai. “Percebemos que, quando usamos os dois medicamentos juntos, o Torin1 utiliza esse mecanismo para favorecer a incorporação da verteporfina na célula, aumentando assim os efeitos posteriores de morte celular apoptótica. É esse processo sinérgico que permite que as duas drogas inibam de forma eficiente a formação de tumor. ”

Os resultados deste estudo abrangente definem uma nova abordagem para prevenir com eficiência a formação de tumor e reduzir a carga tumoral, ou seja, o tamanho de um tumor ou a quantidade de câncer no corpo, ao direcionar simultaneamente as vias pró-oncogênicas e supressoras de tumor. A terapia de combinação direcionada proposta para pacientes com TNBC ajudará a preencher uma importante lacuna médica no campo do câncer de mama metastático.

Finalmente, este estudo destaca o poder e a robustez das telas amplas do genoma CRISPR in vivo na identificação de modalidades terapêuticas inovadoras e clinicamente relevantes no câncer.

Os Institutos Canadenses de Pesquisa em Saúde (CIHR) financiaram o trabalho.

Fonte: McGill University