Os pesquisadores interromperam um caminho neural responsável pelas memórias associadas aos opiáceos em camundongos.
Seu sucesso na prevenção de recaídas em roedores pode um dia se traduzir em um tratamento duradouro da dependência de opióides nas pessoas.
As pesquisas em torno do vício geralmente assumem que a recompensa é a principal motivação para o uso e a recaída de drogas. Mas, embora perseguir um "alto" possa levar ao uso de drogas, geralmente são os sintomas agudos de abstinência - que podem incluir náusea, vômito, dor e cãibras - que levam ao retorno aos medicamentos para alívio.
"A parte mais difícil do tratamento do vício é prevenir a recaída, especialmente para os opioides", diz Xiaoke Chen, professor associado de biologia na Universidade de Stanford. Os sintomas de abstinência de opioides são graves e a recidiva entre os usuários é comum.
"Para evitar recaídas, precisamos realmente lidar com a retirada", diz ele.
Tanto a recompensa da droga "alta" quanto o alívio dos sintomas de abstinência agonizantes podem servir como pistas de memória poderosas que desencadeiam desejos de drogas e levam à recaída. Como resultado, Chen diz que seu laboratório trata a dependência de drogas como um problema de memória.
A nova pesquisa aparece em Neurônio.
Dependência, ratos e memória
Os camundongos do estudo foram introduzidos em uma câmara de dois lados, diferenciada por sinais táteis e visuais. Por um lado, eles receberam uma solução salina sem drogas; por outro, uma pequena dose de morfina. Por quatro dias, os ratos passaram por um "treinamento", associando os dois lados da câmara com solução salina ou morfina.
Quando a memória foi testada no quinto dia, os animais desenvolveram, sem surpresa, uma preferência compulsiva pela câmara com morfina.
O laboratório de Chen anteriormente rastreava o aprendizado e a memória dos animais até um nó-chave no cérebro conhecido como tálamo paraventricular (TVP), que se conecta a várias regiões do cérebro envolvidas no uso de drogas. Usando optogenética, uma técnica baseada em luz desenvolvida por Karl Deisseroth, professor de bioengenharia e de psiquiatria e ciências do comportamento, a equipe conseguiu controlar com precisão a atividade de várias vias em diferentes pontos da experiência com as drogas.
Depois que os ratos se tornaram dependentes da morfina, desligaram ou silenciaram um Via PVT anteriormente considerados importantes para a abolição aboliram sua preferência pela câmara associada ao medicamento. Quando os camundongos foram testados um dia depois sem silenciar - para que a via de retirada pudesse funcionar novamente e reativar teoricamente a memória -, surpreendentemente ainda não havia preferência pela câmara associada ao medicamento.
"Nossos dados sugerem que após silenciar esse caminho da PVT, as sugestões ambientais não funcionarão para reativar essa memória", diz Chen. Mesmo quando a morfina foi reintroduzida nos camundongos, os animais ainda não foram preferencialmente à câmara emparelhada com morfina, e isso se manteve até duas semanas depois. É como se os animais tivessem esquecido completamente os efeitos - bons e ruins - da droga.
"Não testamos um período de tempo posterior há duas semanas", diz Chen. "Mas achamos que é muito provável que a memória acabe."
Os cientistas chamam esse silenciamento da via PVT de "apagamento" porque a memória associada ao medicamento é efetivamente apagada do cérebro. Eles acreditam que dois componentes cruciais para o apagamento da memória são a localização e o prazo. A manipulação da via deve ser feita enquanto o animal estiver dentro do ambiente associado à memória, que neste caso é a câmara associada à droga, e quando o animal estiver dentro retraimento.
"A memória precisa primeiro ser reativada para oferecer uma oportunidade para manipulação precisa da memória", diz Chen. “Você não quer apagar toda a memória; você só quer apagar a parte que está associada à droga. ”
Uma vez reativado, há uma janela de oportunidade para atualizar a memória associada ao medicamento. Assim como as experiências dos dias anteriores podem se vincular às experiências presentes, os cientistas poderiam fortalecer e reforçar a memória fornecendo a droga ou enfraquecê-la mudando a associação; esta é a base para um tratamento de dependência existente, conhecido como treinamento de extinção.
O trabalho do laboratório de Chen sugere a possibilidade de uma terceira opção: apagar completamente a memória silenciando o caminho da PVT.
Novos tratamentos?
A optogenética é uma ferramenta de pesquisa útil para ilustrar o papel do estado de abstinência e sua contribuição para a manutenção da memória associada a medicamentos, mas não é prático nem conveniente para o tratamento da toxicodependência em pessoas.
De acordo com Chen, os efeitos da optogenética podem ser imitados pela estimulação cerebral profunda da mesma via PVT usando eletrodos, embora ele diga que essas formas de tratamento ainda estão muito longe. A estimulação cerebral profunda tem sido usada para tratar efetivamente tremores em pacientes com Parkinson e tem sido empregada em ensaios clínicos para o tratamento da depressão.
"As drogas como estímulo podem gerar um comportamento muito robusto", diz Chen. "Quero entender o mecanismo subjacente a esse comportamento e espero que esse conhecimento possa ajudar a resolver a devastadora epidemia de opióides nos EUA".
Co-autores adicionais são de Stanford e o Laboratório Chave de Toxicodependência de Shenzhen contribuiu para o trabalho.
O financiamento para a pesquisa veio da Whitehall Foundation, do Firmenich Next Generation Fund, da Terman Fellowship, da NeuroChoice Initiative do Instituto de Neurociências Wu Tsai, dos Institutos Nacionais de Saúde, do Instituto Nacional de Abuso de Drogas, da Brain and Behavior Research Foundation, da fundação governamental Shenzhen concede, uma bolsa de pesquisa em laboratório de Guangdong, a Fundação Nacional de Ciências Naturais da China, o principal laboratório provincial de Guangdong de conectoma e comportamento cerebral e o Programa de Parceria Internacional da Academia Chinesa de Ciências.
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