A foto mostra neurônios (vermelhos) com uma mutação no gene MAPT - um gene que faz a proteína tau. Pessoas com essa mutação desenvolvem demência frontotemporal. (Crédito: Sidhartha Mahali)
Os cientistas descobriram que uma única mutação em um único gene que causa uma forma hereditária de demência frontotemporal torna mais difícil para os neurônios do cérebro se comunicarem entre si, levando à neurodegeneração.
Ao contrário da doença de Alzheimer, mais comum, a demência frontotemporal tende a afligir os jovens. As pessoas com a doença geralmente começam a sofrer perda de memória pelos primeiros 60s, mas isso pode afetar algumas pessoas tão jovens quanto seus 40s. Não existem tratamentos efetivos para a condição, que é responsável por um percentual estimado de 20 de todos os casos de demência de início precoce.
As novas descobertas se concentram no gene MAPT, que produz uma proteína chamada tau, também associada ao declínio cognitivo na doença de Alzheimer. Identificar os efeitos a jusante da mutação poderia ajudar a identificar novos alvos de tratamento para a demência frontotemporal, a doença de Alzheimer e outras doenças relacionadas à tau, incluindo a doença de Parkinson.
"Nós demonstramos que podemos capturar mudanças em células humanas cultivadas em um prato que também estão aparecendo no cérebro de indivíduos ... com demência frontotemporal", diz Celeste M. Karch, professor assistente de psiquiatria na Universidade de Washington em St. Louis e um autor sênior do artigo, que aparece em Psiquiatria translacional.
“É importante ressaltar que a abordagem que estamos usando nos permite enfocar genes e caminhos que são alterados nas células e no cérebro dos pacientes que podem ser influenciados por compostos já aprovados pelo FDA. Queremos avaliar se algum desses compostos pode prevenir a perda de memória, ou mesmo restaurar a memória, em pessoas com demência frontotemporal, melhorando a função dessas vias que foram interrompidas ”, diz Karch.
Quebra de Comunicação
Para o estudo, os pesquisadores coletaram amostras de pele de pacientes com demência frontotemporal com uma mutação específica no gene MAPT.
Os pesquisadores então converteram as células da pele dos pacientes em células-tronco pluripotentes induzidas, que têm a capacidade de crescer e se desenvolver em qualquer tipo de célula no corpo. Os pesquisadores trataram essas células-tronco com compostos que as estimulavam a crescer e se desenvolver em neurônios, que também tinham a mutação MAPT. Então, usando a tecnologia de edição de genes chamada CRISPR, os pesquisadores eliminaram a mutação em alguns neurônios, mas não em outros, e observaram o que aconteceu.
"Encontramos diferenças nos genes e vias relacionadas à comunicação celular, sugerindo que a mutação altera a capacidade dos neurônios de se comunicar", diz o co-autor sênior Carlos Cruchaga, professor associado de psiquiatria.
"A mutação inicial no MAPT é a principal mudança que inicia a doença, e é um alvo potencial para a terapia, mas existem outros genes a jusante do gene MAPT que também são bons alvos que podem ser usados para tratar a doença."
prevenção de danos
Em neurônios com a mutação, os pesquisadores descobriram alterações nos genes 61, incluindo genes que produzem receptores GABA em neurônios do cérebro. Os receptores GABA são os principais receptores inibitórios no cérebro e são fundamentais para vários tipos de comunicação entre as células cerebrais.
Os pesquisadores identificaram disrupções similares em genes que produzem receptores GABA quando realizaram experimentos em modelos animais e analisaram tecidos cerebrais de pacientes que morreram com demência frontotemporal. Eles também analisaram os resultados de um estudo de associação genômica de mais de 2,000 pacientes com demência frontotemporal e mais de 4,000 sem o transtorno. Essa análise também apontou para genes relacionados ao GABA como alvos potenciais.
"Usando nossos neurônios derivados de células-tronco, temos a oportunidade, no tecido humano, de atacar alguns desses genes GABA antes da neurodegeneração que vemos no tecido post-mortem que estudamos", diz Harari. "Assim, pelo menos nas culturas celulares, podemos aprender se terapias potenciais previnem os danos causados por formas herdadas de demência frontotemporal".
Ao estudar formas raras e hereditárias de doenças cerebrais, os pesquisadores acreditam que aprenderão muito sobre como tratar as formas mais comuns desses distúrbios.
"As formas genéticas de demência frontotemporal e doença de Alzheimer são causadas por mutações raras", diz Cruchaga. “Mas eles têm muito em comum com os casos mais típicos dessas doenças. Se entendermos esses casos causados por mutações herdadas, também devemos entender melhor as formas comuns dessas doenças ”.
O Instituto Nacional de Envelhecimento dos Institutos Nacionais de Saúde e da Rede de Alzheimer Herdado Dominantemente financiou o estudo. O Tau Consortium, a Alzheimer Association, o German Center for Neurodegenerative Diseases, Raul Carrea Institute for Neurological Research, a Japan Agency for Medical Research and Development, AMED, e o projeto Korea Health Technology P&D através do Korea Health Industry Development Institute forneceram financiamento adicional .
Fonte: Universidade de Washington em St. Louis
Livros relacionados
at InnerSelf Market e Amazon
