Embora as causas da doença de Alzheimer permaneçam um mistério, a pesquisa genética está agora fornecendo pistas sobre como a doença se desenvolve. Sabemos que mutações genéticas raras podem causar o início precoce da doença de Alzheimer, no entanto, fatores genéticos e ambientais estão envolvidos na forma mais comum da doença, de início tardio. Ao coletar informações sobre a composição genética de milhares de pessoas, cientistas do nosso grupo e outros identificaram Variantes do gene 30 que são mais comuns na doença.
A função de muitos desses "genes de risco" no cérebro é desconhecida, mas eles parecem se agrupar por função biológica, nos dando uma visão maior dos mecanismos envolvidos na doença de Alzheimer. Uma das funções biológicas implicadas na doença de Alzheimer a partir dessas descobertas genéticas é o transporte de material para a célula, conhecido como endocitose. Isso ocorre quando o material não pode atravessar passivamente a membrana da célula, a célula brota para dentro para capturar a carga em um pequeno saco cheio de líquido.
Nosso grupo de pesquisa está investigando o que esses genes endocíticos fazem no cérebro. Usando células cultivadas em um prato, podemos manipular as proteínas que eles expressam e medir mudanças na absorção de material pela célula. Isso nos ajuda a entender o que acontece quando esses genes estão comprometidos na doença de Alzheimer.
A endocitose é uma função celular universalmente importante, todas as células precisam comer e beber. Ele também é responsável por muitas outras tarefas vitais, incluindo comunicação, transporte e limpeza de produtos residuais, como o beta-amilóide. Esta é uma proteína produzida no cérebro saudável que normalmente é decomposta e eliminada. Na doença de Alzheimer, no entanto, acredita-se que um desequilíbrio entre a produção de beta-amilóide e sua remoção das causas cerebrais um acúmulo e a formação de aglomerados pegajosos, conhecidos como placas, que são tóxicos para os neurônios.
Serviço de limpeza do cérebro
Eliminar o beta-amilóide é uma das funções desempenhadas pela microglia, as células imunes do cérebro. Eles são os primeiros a responder quando um intruso entra no cérebro. Eles usam suas habilidades endocíticas para engolir e destruir o material residual e agentes infecciosos. Na doença de Alzheimer, essa função é fundamental, pois consomem a beta-amilóide, decompondo-a em seu sistema interno de eliminação de resíduos.
O beta-amilóide também pode ser removido através do 650km de vasos sanguíneos em todo o cérebro humano. As células endoteliais que revestem os vasos formam uma barreira estreita entre o sangue e o cérebro. Isso interrompe os agentes tóxicos, mas permite que nutrientes entrem e desperdicem produtos para escapar. A beta-amilóide é removida do cérebro por uma forma especial de endocitose que envolve a ligação a um receptor na superfície das células endoteliais, como uma fechadura e uma chave. Isto desencadeia a sua internalização e é transportado através da célula e depositado no sangue, impedindo uma acumulação no cérebro.
Como o beta-amilóide chega lá em primeiro lugar?
A função precisa da beta-amilóide ainda não está clara, mas é provável que desempenhe um papel na fisiologia cerebral normal, tornando-se apenas um problema quando presente em excesso. É produzido pela quebra da proteína precursora amilóide (APP), encontrada na superfície das células do cérebro.
APP pode ser dividido em duas maneiras diferentes, apenas um dos quais produz beta-amilóide. A enzima responsável por esta via reside dentro da célula, portanto, a APP deve sofrer endocitose para ser quebrada em fragmentos de beta-amilóide.
Parte de nossa pesquisa envolve medir a quantidade de beta-amilóide e outros fragmentos produzidos pelas células como resultado da decomposição da APP. A comparação entre células saudáveis e aquelas em que os genes de risco de Alzheimer foram manipulados nos permite entender o envolvimento desses genes na produção de beta-amilóide. Aqui, novamente, a endocitose aparece como um ator crucial no potencial desenvolvimento da doença de Alzheimer.
Isso ilustra apenas três exemplos de como a endocitose é importante para a saúde do cérebro e como uma falha em qualquer um deles pode ser um fator que contribui para o desenvolvimento de Alzheimer. De fato, muitos outros processos biológicos foram implicados a partir de estudos genéticos e é improvável que sejam mutuamente exclusivos. Com a adição de fatores de risco ambientais e de estilo de vida, a doença de Alzheimer é altamente complexa. No entanto, ao entender os vários mecanismos envolvidos, podemos começar a identificar alvos potenciais para o tratamento. Muito parecido com um quebra-cabeça, estamos usando informações genéticas como peças de esquina para construir uma imagem mais clara da doença como um todo.
Sobre o autor
Anna Burt, PhD Researcher, Universidade de Cardiff
Este artigo foi originalmente publicado em A Conversação. Leia o artigo original.
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