Como o uso de opiáceos a longo prazo torna a dor pior

Como o uso de opiáceos a longo prazo torna a dor pior?

A papoula de ópio é indiscutivelmente o mais antigo analgésico conhecido pelo homem, sendo seu uso descrito pela civilizações antigas. O ópio imita os analgésicos caseiros do corpo - endorfinas e afins - e deu origem à classe moderna de medicamentos chamados opioides que incluem morfina, fentanil, metadona e oxicodona. Os opioides são muito eficazes e continuam a ser a pedra angular dor moderada a grave gestão.

As prescrições de opiáceos têm dramaticamente escalado nas últimas décadas, um fato que atraiu atenção significativa da mídia. Com Medicina baseada em evidências Apenas se tornando mainstream no final do século 20, a ciência ainda está alcançando os efeitos a longo prazo dos opióides; drogas mais antigas como morfina em grande parte foi grandfathered em medicina moderna. Consequentemente, ainda estamos aprendendo coisas novas sobre essa velha classe de drogas.

A última descoberta é que os opioides podem, na verdade, piorar a dor. Meus colegas e eu acabamos de publicar um novo artigo no Anais da Academia Nacional de Ciências dos EUA mostrando que a morfina pode exacerbar persistentemente a dor em ratos. A comunidade médica reconheceu que os opioides podem causar sensibilidade anormal à dor - hiperalgesia induzida por opióides - mas a sensibilidade só foi entendida quando os opioides ainda estavam presentes no corpo. A surpreendente nova reviravolta é que a morfina pode aumentar a dor por meses após o opióide ter deixado o corpo.

A dor durou mais tempo com morfina

Nós induzimos experimentalmente dor neuropática - um tipo de dor crônica causada por dano ou doença dos nervos - nos ratos, apertando o nervo ciático na coxa. Isso criou dor semelhante à ciática. Medimos a dor nos ratos avaliando a sensibilidade da pata traseira a um puxão de um filamento de plástico que normalmente não é doloroso. Uma vez que a dor neuropática foi totalmente estabelecida 10 dias depois, os ratos receberam morfina ou controle salino (água salgada) por cinco dias via injeções sob a pele. A partir das injeções, o medicamento circula pelo corpo todo.

Como esperávamos, a dor neuropática devida à constrição do nervo ciático continuou por mais quatro semanas nos ratos que receberam o controle com solução salina. Mas para os ratos que receberam morfina, a dor neuropática continuou durante as semanas 10. O tratamento de morfina de cinco dias mais do que duplicou a duração da dor neuropática!

Um experimento separado no mesmo estudo mostrou que a morfina também piorou a dor neuropática, um efeito que durou mais de um mês após o término do tratamento com morfina.

Também mostramos que a morfina não tem os mesmos efeitos de promoção da dor - isto é, quando a dor neuropática não está presente. Um grupo de ratos controle simulados foi submetido a cirurgia, mas o nervo ciático não foi restrito. O mesmo tratamento de morfina de cinco dias produziu dor transitória nestes ratos, mas não durou mais que 24 horas. Isso significa que a dor de longa duração não pode ser explicada pelo vício ou pela abstinência da morfina, mas sim pela interação entre a morfina e os mecanismos biológicos subjacentes à dor neuropática.


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Como a morfina prolonga a dor?

Para responder a essa pergunta, precisamos dar um passo atrás e discutir como dor crônica obras.

Se sua mão está em perigo - em uma placa de aquecimento, ou sob um martelo caindo - este evento prejudicial é detectado pelos nervos da pele e do músculo. Os nervos enviam sinais elétricos alertando sobre o perigo para a medula espinhal e depois para o cérebro. O cérebro interpreta o sinal como 'ai' e envia outro sinal de volta para afastar a mão do perigo.

Quando esses nervos são danificados, várias adaptações podem ocorrer, levando a sensações dolorosas sendo exageradas, e sendo tocadas erroneamente como dor. Dor neuropática crônica, que não serve para fins úteis, ocorre quando essas adaptações persistem por muito tempo após o dano original ter sido curado. Por que essas adaptações persistem e causam dor crônica em algumas pessoas, mas não em outras, ainda não é bem compreendido.

Essa sinalização anormal da dor tem sido historicamente vista como um diálogo exclusivo entre os nervos. Mas os nervos só compõem cerca de 10 por cento do cérebro e da medula espinhal; os outros por cento 90 são células gliais - donas de casa imunes que fornecem suporte nutricional para os nervos e limpam o lixo metabólico.

A pesquisa nas últimas duas décadas mostrou que células da glia faça muito mais do que cozinhar e limpar. Glia reconhecer sinais químicos dos nervos e responder, liberando sinais imunológicos químicos que influenciam a comunicação entre os nervos. Com sinais anormais de dor nos nervos, as glias respondem aumentando o volume nas vias da dor medular. Isso faz com que as adaptações das sensações dolorosas sejam exageradas e o toque seja percebido como dor.

Por acaso, os opiáceos como a morfina são também um sinal químico para a glia. Em nosso estudo recente, quando a morfina foi administrada na presença de dor neuropática, as células da glia entraram em overdrive. A glia liberou mais sinais imunológicos, mantendo o "volume de dor" aumentado e por mais tempo, do que se tivessem sido expostos a sinais do nervo lesionado. Se a função anormal da glia espinhal foi inibida com drogas durante o tratamento com morfina, a dor não foi prolongada.

Essa resposta glial exagerada também pode explicar por que algumas pessoas desenvolvem dor crônica, mas não outras. Suas células gliais podem ter sido repetidamente estimuladas com sinais químicos - talvez morfina ou algo parecido com uma infecção - para prolongar a dor da lesão inicial.

Isso é uma sentença de morte para os opiáceos?

Nosso estudo é otimista sobre o futuro dos opioides em um ambiente clínico. Ao demonstrar que a disfunção das células gliais é essencial para a morfina prolongar a dor, identificamos uma solução. Os opioides atingem seus efeitos desejáveis, que aliviam a dor, silenciando os nervos nos caminhos da dor. Inibir a atividade da glia com outras drogas não interfere no alívio da dor; apenas a dor prolongada.

Pesquisas de meus colegas também sugerem que inibindo glia pode eliminar outros efeitos indesejáveis ​​como vício e tolerância, o que leva à necessidade de doses cada vez maiores para alcançar o mesmo alívio da dor. Vários laboratórios são desenvolvimento de novos medicamentos inibir a disfunção glial, o que pode melhorar o benefício médico dos opióides.

A grande figura e aplicações para os seres humanos

O estudo recentemente publicado centrou-se em condições muito específicas: dor neuropática, morfina, atraso no tratamento com 10-day e ratos machos. Nossos últimos resultados sugerem que a dor ainda é prolongada, mesmo quando essas variáveis ​​são alteradas. Ele se aplica a outros tipos de dor, como a dor pós-operatória após a cirurgia, se o atraso no tratamento for encurtado de 10 dias e ocorrer em um grau similar, se não maior, em ratas. Efeitos similares são previstos para outros opióides, como fentanil e oxicodona, uma vez que também são sinais químicos para glia.

Este estudo em ratos tem implicações para os seres humanos. Nosso estudo é apoiado por relatórios clínicos preocupantes que o uso de opióides durante a cirurgia ou para dor lombar está associado com dor crônica subseqüente e aumento da incapacidade. Embora os opioides sejam os melhores analgésicos disponíveis para o tratamento da dor aguda moderada a grave, o uso dessa classe de medicamentos para manejar a dor por mais de um ano não tem apoio científico.

Este estudo não preenche essa lacuna no conhecimento médico, mas deve incentivar os pesquisadores clínicos a avaliar os efeitos a longo prazo dos opióides na dor. Melhor manejo da dor é uma meta que vale a pena lutar, e direcionar a disfunção das células gliais pode ser a resposta.

Sobre o autor

A ConversaçãoPeter Grace, professor assistente de pesquisa, Universidade do Colorado

Este artigo foi originalmente publicado em A Conversação. Leia o artigo original.

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