Vacina contra o câncer baseada em DNA desencadeia ataque imunológico em tumores

 

Vacina contra o câncer baseada em DNA desencadeia ataque imunológico em tumores

Os pesquisadores demonstraram que vacinas personalizadas contra o câncer feitas com DNA podem programar o sistema imunológico para atacar tumores malignos, incluindo câncer de mama e de pâncreas.

Os pesquisadores conduziram o estudo em ratos com câncer de mama e um paciente com câncer de pâncreas em estágio avançado.

As vacinas COVID-19 - projetadas com bits de informação genética que preparam nosso sistema imunológico para reconhecer e combater infecções virais - se tornaram salva-vidas na luta global para acabar com a pandemia.

Agora, a nova pesquisa mostrou que uma abordagem de vacina semelhante pode ser usada para criar vacinas personalizadas que programam o sistema imunológico para atacar doenças malignas tumores, incluindo câncer de mama e de pâncreas.

As vacinas feitas sob medida são projetadas para atingir proteínas mutantes chamadas neoantígenos, que são exclusivas dos tumores de um paciente. Ao contrário das vacinas COVID-19 feitas pela Moderna e Pfizer / BioNTech que dependem de material genético chamado mRNA, as vacinas contra o câncer personalizadas são feitas com DNA.

“Pegamos uma pequena amostra de tecido de um tumor em um paciente masculino de 25 anos com câncer de pâncreas em estágio avançado e a usamos para desenvolver uma vacina personalizada com base nas informações genéticas exclusivas desse tumor”, disse William Gillanders, professor de cirurgia na Escola de Medicina da Universidade de Washington em St. Louis e autor sênior do artigo na revista Medicina Genômica.


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“Acreditamos que este seja o primeiro relato do uso de uma vacina de DNA neoantígeno em um ser humano, e nosso monitoramento confirma que a vacina foi bem-sucedida em induzir uma resposta imunológica direcionada a neoantígenos específicos no tumor do paciente”, diz Gillanders.

O estudo explora como as técnicas usadas para criar vacinas personalizadas contra o câncer podem ser aprimoradas para ajudar o corpo a desencadear uma resposta imunológica mais eficaz e duradoura no combate ao tumor.

As descobertas também mostram que uma vacina de DNA personalizada juntamente com outras imunoterapias pode gerar uma resposta imune robusta capaz de diminuir o câncer de mama em camundongos. Embora a vacina de DNA não tenha reduzido os tumores no paciente com câncer pancreático, ela produziu uma resposta imune mensurável que teve como alvo o tumor.

Gillanders, que trata pacientes com câncer de mama no Siteman Cancer Center no Barnes-Jewish Hospital e na Washington University School of Medicine, diz que as plataformas de vacinas de DNA oferecem algumas vantagens importantes sobre outras plataformas de vacinas personalizadas agora nos primeiros ensaios clínicos, como aquelas que dependem de mRNA, dendrítico células e péptidos sintéticos.

Como a vacina de DNA neoantígeno concentra a resposta imune em neoantígenos que existem apenas em células tumorais, ela reduz o risco de efeitos colaterais perigosos, como danos a tecidos saudáveis ​​normais ou o desencadeamento de uma intolerância ou má reação à vacina.

“As vacinas de DNA são relativamente fáceis e econômicas de fabricar em comparação com outras plataformas de vacinas neoantígenos, como aquelas que usam células dendríticas ou mRNA, por exemplo, tornando a plataforma de vacina de DNA atraente para vacinas neoantígenos”, diz Gillanders. “A plataforma de vacina de DNA também pode ser facilmente projetada para incluir vários neoantígenos. Moduladores imunológicos adicionais também podem ser integrados à vacina para aumentar as respostas imunológicas. ”

Como outras vacinas personalizadas agora em desenvolvimento, a plataforma de vacina de DNA tem como alvo os neoantígenos, fragmentos de proteínas anormais que são criados conforme as células tumorais cancerosas sofrem mutação e crescem. Uma vez que cada câncer gera mutações exclusivas, cada vacina de DNA também é única e otimizada para atingir simultaneamente vários neoantígenos.

Cada neoantígeno incluído na vacina levanta uma bandeira vermelha para o sistema imunológico, enviando um exército de células imunológicas especializadas chamadas células T para procurar e destruir o tumor.

Embora o processo pareça simples em teoria, o diabo está nos detalhes, e esses detalhes residem no complexo funcionamento interno de como as células processam e apresentam os neoantígenos ao sistema imunológico.

Para que a vacina seja bem-sucedida, os neoantígenos devem ser apresentados às células em um formato preciso que maximize as chances de desencadear uma cascata complexa, passo a passo, de respostas imunes naturais. Qualquer passo em falso pode resultar em uma resposta imunológica enfraquecida ou mesmo falha.

Conforme documenta o novo estudo, a vacina de DNA neoantígeno pode ser otimizada para melhorar o processo de apresentação. Pequenas diferenças no comprimento de um epítopo (a parte do antígeno reconhecida pelo sistema imunológico), espaçamento e sequência de aminoácidos podem resultar em mudanças importantes na forma como os neoantígenos são apresentados ao sistema imunológico. Mesmo assim, os cânceres costumam encontrar maneiras de escapar de ataques bem-sucedidos.

Neste estudo, Gillanders e sua equipe se propuseram a enfrentar esses desafios usando as ferramentas de sequenciamento de genes de última geração, novas técnicas de modelagem preditiva e algoritmos computacionais baseados em bioinformática - todos projetados para ajustar o processo de criação de vacinas.

As descobertas sugerem que fragmentos de epítopos mais longos são mais eficazes no desencadeamento de uma resposta imune de longa duração que inclui células T CD8 e CD4; que um marcador mutante que marca neoantígenos e é clonado no final de uma sequência de epítopos pode aumentar significativamente seu reconhecimento pelo sistema imunológico; e que mesmo os epítopos mais bem apresentados raramente têm sucesso na redução de tumores, a menos que acompanhados por uma ferramenta de imunoterapia adicional, como o bloqueio do ponto de verificação anti-PD-L1.

“Embora a experiência clínica inicial seja promissora, há mais trabalho a fazer para refinar as vacinas e avaliar sua eficácia em modelos animais e ensaios clínicos. Mas este é um primeiro passo importante e nos aponta na direção certa ”, diz Gillanders.

Sobre os Autores

Apoio para o trabalho veio de Susan G. Komen for the Cure; o Alvin J. Siteman Cancer Center; o Instituto Nacional de Saúde (NIH); o Instituto Nacional do Câncer; e a Fundação para o Hospital Barnes-Jewish. - Estudo original


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