Simple Blood Test Could Read People's Internal Clock

O ritmo circadiano está presente em todas as células do seu corpo, guiado pelo relógio central que reside no cérebro. Criações / Shutterstock.com

Na vida, o timing é tudo.

O relógio interno do seu corpo - o ritmo circadiano - regula uma enorme variedade de processos: quando você dorme e acorda, quando está com fome, quando é mais produtivo. Dado o seu efeito palpável em muitas das nossas vidas, não é surpreendente que tenha um enorme impacto na nossa saúde também. Pesquisadores ligaram a saúde circadiana à risco de diabetes, doença cardiovascular e neurodegeneração. Também é sabido que o horário das refeições e medicamentos pode influenciar como eles são metabolizados.

A capacidade de medir o relógio interno é vital para melhorar a saúde e personalizar a medicina. Pode ser usado para prever quem está em risco para doença e acompanhar a recuperação de lesões. Também pode ser usado para cronometrar entrega de quimioterapia e pressão arterial e outras drogas para que tenham o efeito ideal em doses menores, minimizando o risco de efeitos colaterais.

No entanto, a leitura precisa do relógio interno continua a ser um grande desafio no sono e na saúde circadiana. A abordagem atual exige a coleta de amostras de hora em hora de melatonina no sangue - o hormônio que controla o sono - durante o dia e a noite, o que é caro e extremamente oneroso para o paciente. Isso impossibilita a incorporação nas avaliações clínicas de rotina.

Meus colegas e eu queríamos obter medições precisas do tempo interno sem a necessidade de uma amostragem seriada onerosa. Eu sou um biólogo computacional com uma paixão por usar algoritmos matemáticos e computacionais para dar sentido a dados complexos. Meus colaboradores Phyllis Zee e Ravi Allada, são especialistas de renome mundial em medicina do sono e biologia circadiana. Trabalhando juntos, nós projetamos um simples exame de sangue ler o relógio interno de uma pessoa.


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Ouvindo a música das células

O ritmo circadiano está presente em todas as células do seu corpo, guiado pelo relógio central que reside na região do núcleo supraquiasmático do cérebro. Como os relógios secundários de uma fábrica antiga, esses chamados relógios "periféricos" são sincronizados com o relógio principal do cérebro, mas também marque para a frente por conta própria - mesmo em placas de petri!

Suas células mantêm o tempo através de uma rede de genes do relógio do núcleo que interagem em um loop de feedback: quando um gene é ativado, sua atividade faz com que outra molécula o diminua, e essa competição resulta em um fluxo e refluxo da ativação do gene dentro de um ciclo 24-hora. Esses genes, por sua vez, regulam a atividade de outros genes, que também oscilam ao longo do dia. Esse mecanismo de ativação periódica de genes orquestra processos biológicos entre células e tecidos, permitindo que eles ocorram em sincronia em horários específicos do dia.

Simple Blood Test Could Read People's Internal ClockO ritmo circadiano orquestra muitos processos biológicos, incluindo a digestão, a função imunológica e a pressão sanguínea, que sobem e descem em momentos específicos do dia. A desregulação do ritmo circadiano pode ter efeitos adversos no metabolismo, função cognitiva e saúde cardiovascular. YassineMrabet, CC BY-SA

A descoberta dos genes centrais do relógio é tão fundamental para nossa compreensão de como as funções biológicas são orquestradas, que foi reconhecida pelo Comitê Nobel no ano passado. Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash e Michael W. Young juntos venceram o 2017 Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina "por suas descobertas de mecanismos moleculares controlando o ritmo circadiano". Outros pesquisadores observaram que até 40 por cento de todos os outros genes respondem ao ritmo circadiano, mudando sua atividade ao longo do dia também.

Isso nos deu uma idéia: talvez pudéssemos usar os níveis de atividade de um conjunto de genes no sangue para deduzir o tempo interno de uma pessoa - o tempo que seu corpo pensa que é, independentemente do que o relógio na parede diga. Muitos de nós tivemos a experiência de nos sentirmos “fora de sincronia” com nossos ambientes - de sentir que é 5: 00 mesmo que nosso alarme insista que já é 7: 00. Isso pode ser o resultado de nossas atividades estarem fora de sincronia com o nosso relógio interno - o relógio na parede nem sempre é uma boa indicação de que horas são para você pessoalmente. Sabendo que impacto profundo o relógio interno pode ter na biologia e na saúde, fomos inspirados a tentar avaliar a atividade genética para medir o tempo interno preciso no corpo de um indivíduo. Desenvolvemos o TimeSignature: um sofisticado algoritmo computacional que poderia medir o relógio interno de uma pessoa a partir da expressão gênica usando dois simples sorteios de sangue.

Projetando um teste robusto

Para alcançar nossos objetivos, o TimeSignature tinha que ser fácil (medir um número mínimo de genes em apenas alguns sorteios de sangue), altamente preciso e - o mais importante - robusto. Isto é, deve fornecer uma medida exata do seu tempo fisiológico intrínseco, independentemente de você ter tido uma boa noite de sono, ter retornado recentemente de férias no exterior ou ter passado a noite toda acordada com um bebê novo. E precisava trabalhar não apenas em nossos laboratórios, mas em laboratórios em todo o país e no mundo todo.

Para desenvolver o biomarcador de assinatura genética, coletamos dezenas de milhares de medições a cada duas horas de um grupo de voluntários adultos saudáveis. Essas medidas indicaram o quão ativo cada gene estava no sangue de cada pessoa durante o curso do dia. Também usamos dados publicados de três de outros caso que coletou medidas semelhantes. Em seguida, desenvolvemos um novo algoritmo de aprendizado de máquina, chamado TimeSignature, que podia pesquisar computacionalmente esses dados para extrair um pequeno conjunto de biomarcadores que revelaria a hora do dia. Um conjunto de genes 41 foi identificado como sendo os melhores marcadores.

Surpreendentemente, nem todos os genes da TimeSignature fazem parte do conhecido circuito do "relógio central" - muitos deles são genes para outras funções biológicas, como o sistema imunológico, que são acionados pelo relógio para flutuar ao longo do dia. Isso ressalta o quão importante é o controle circadiano - seu efeito sobre outros processos biológicos é tão forte que podemos usar esses processos para monitorar o relógio!

Usando dados de um pequeno subconjunto de pacientes de um dos estudos públicos, treinamos a máquina TimeSignature para prever a hora do dia com base na atividade desses genes 41. (Os dados dos outros pacientes foram mantidos separados para testar nosso método). Com base nos dados de treinamento, a TimeSignature foi capaz de “aprender” como diferentes padrões de atividade gênica se correlacionam com diferentes momentos do dia. Tendo aprendido esses padrões, a TimeSignature pode então analisar a atividade desses genes em combinação para calcular o tempo que seu corpo pensa que é. Por exemplo, embora possa ser 7: 00, a atividade gênica em seu sangue pode corresponder ao padrão 5: 00 am, indicando que ainda existe 5: 00 em seu corpo.

Em seguida, testamos nosso algoritmo TimeSignature aplicando-o aos dados restantes e demonstramos que ele era altamente preciso: conseguimos deduzir o tempo interno de uma pessoa em até 1.5 horas. Nós também demonstramos nosso algoritmo trabalhando em dados coletados em diferentes laboratórios ao redor do mundo, sugerindo que poderia ser facilmente adotado. Nós também pudemos demonstrar que nosso teste de TimeSignature detectou o ritmo circadiano intrínseco de uma pessoa com alta precisão, mesmo se eles estivessem privados de sono ou com jet lag.

Harmonizando a saúde com o TimeSignature

Ao tornar os ritmos circadianos fáceis de medir, o TimeSignature abre uma ampla gama de possibilidades para integrar o tempo à medicina personalizada. Embora a importância dos ritmos circadianos para a saúde tenha sido notada, nós realmente apenas arranhamos a superfície quando se trata de entender como eles funcionam. Com o TimeSignature, os pesquisadores agora podem facilmente incluir medidas altamente precisas do tempo interno em seus estudos, incorporando essa medida vital usando apenas dois simples desenhos de sangue. O TimeSignature permite que os cientistas investiguem como o relógio fisiológico afeta o risco de várias doenças, a eficácia de novos medicamentos, os melhores horários para estudar ou se exercitar e muito mais.

Claro, ainda há muito trabalho a ser feito. Embora saibamos que o desalinhamento circadiano é um fator de risco para doenças, ainda não sabemos quanto de desalinhamento é ruim para você. O TimeSignature permite pesquisas adicionais para quantificar as relações precisas entre os ritmos circadianos e a doença. Ao comparar as Sinais de Tempo das pessoas com e sem doença, podemos investigar como um relógio interrompido se correlaciona com a doença e prever quem está em risco.

Mais adiante, imaginamos que o TimeSignature chegará ao consultório de seu médico, onde sua saúde circadiana poderia ser monitorada com a mesma rapidez, facilidade e precisão que um teste de colesterol. Muitos medicamentos, por exemplo, têm um tempo ideal para a dosagem, mas o melhor momento para tomar o remédio para pressão arterial ou a quimioterapia pode ser diferente de outra pessoa.

Anteriormente, não havia nenhuma maneira clinicamente viável de medir isso, mas o TimeSignature possibilita que o seu médico faça um simples exame de sangue, analise a atividade dos genes 41 e recomende o tempo que lhe proporcionaria os benefícios mais eficazes. Sabemos também que o desalinhamento circadiano - quando o relógio do seu corpo está fora de sincronia com o tempo externo - é um tratável fator de risco para declínio cognitivo; com o TimeSignature, podemos prever quem está em risco e possivelmente intervir para alinhar seus relógios.The Conversation

Sobre o autor

Rosemary Braun, Professora Assistente de Bioestatística, Medicina Preventiva e Ciências da Engenharia e Matemática Aplicada, Northwestern University

Este artigo foi republicado a partir de A Conversação sob uma licença Creative Commons. Leia o artigo original.

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